2020年6月18日，由高博醫(yī)療集團(tuán)、北京醫(yī)學(xué)獎勵基金會聯(lián)合主辦的“高博醫(yī)學(xué)論壇——造血干細(xì)胞移植診治新思路研討會”順利舉辦。本次研討會邀請多位國內(nèi)血液腫瘤領(lǐng)域?qū)＜曳窒碓煅杉?xì)胞移植技術(shù)、移植合并癥的預(yù)防與治療的進(jìn)展。

本次研討會上，高博醫(yī)學(xué)（血液病）上海研究中心醫(yī)療院長王椿教授為大家?guī)砹恕禜SCT治療T細(xì)胞腫瘤》的精彩報告，我們整理如下。

病例分享

患者，女性，38歲。2017年11月發(fā)現(xiàn)左膝處皮下結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，進(jìn)行性增大，皮膚破潰，周圍皮疹。無B組癥狀。2018年12月進(jìn)行皮膚活檢診斷原發(fā)性皮膚間變大細(xì)胞淋巴瘤。腫瘤細(xì)胞免疫酶標(biāo): 

CD20-, CD79a-, CD3-, CD2+, CD4+, CD8個別+, CD56-, CD30+, MPO-, CD123-, ALK-, LCA+, Gran-B-, TIA-1-,穿孔素-, Ki-67+80%-90%。PET/CT示左側(cè)膝關(guān)節(jié)皮膚及皮下軟組織不均勻異常增厚，F(xiàn)DG代謝異常增高（SUVmax16.1）；左側(cè)髂窩及雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)FDG代謝不均勻異常增高。（以左側(cè)腹股溝為明顯，較大者約1.5×1.1cm，SUVmax5.2）骨髓涂片+流式+活檢：未見淋巴瘤侵犯。診斷：原發(fā)性皮膚間變大細(xì)胞淋巴瘤ⅡA。

圖1PET/CT示左側(cè)膝關(guān)節(jié)、左側(cè)髂窩FDG代謝異常

外院治療經(jīng)過

患者在外院接受了CHOP方案治療，4個療程后，CT顯示左側(cè)膝關(guān)節(jié)處病灶消退明顯；但左側(cè)腹股溝區(qū)新發(fā)腫塊，質(zhì)硬，約鴿蛋大小。

圖2左側(cè)膝關(guān)節(jié)處病灶消退明顯

圖3左側(cè)腹股溝區(qū)新發(fā)腫塊

后更換了治療方案，使用VP16聯(lián)合西達(dá)本胺進(jìn)行治療，治療后沒有效果。腹股溝區(qū)腫塊仍進(jìn)行性增大，右側(cè)臀部出現(xiàn)新發(fā)病灶。再做腹股溝淋巴結(jié)穿刺活檢，病理結(jié)果仍是間變性大細(xì)胞淋巴瘤, ALK陰性, CD30陽性。TP53、DUSP22、TP63基因都是陰性，骨髓活檢未見腫瘤細(xì)胞侵犯。后更換DA-EPOCH方案，3個療程仍然無效，雙側(cè)腹股溝出現(xiàn)皮下腫塊，左側(cè)較著，進(jìn)行性增大。患者做了自體干細(xì)胞采集，凍存，準(zhǔn)備做自體移植。應(yīng)用一次CD30單抗無效，局部腫塊增多增大，皮膚破潰。

圖4局部腫塊增多增大，皮膚破潰

我院治療經(jīng)過

2019年11月轉(zhuǎn)入我院。考慮到患者既往只使用過一次CD30單抗，我們又給患者用了3劑CD30單抗，仍然無效。于是針對該患者設(shè)計了新的治療方案，以阿扎胞苷為主，加小劑量環(huán)磷酰胺持續(xù)點(diǎn)滴7天，1天脂質(zhì)體阿霉素。使用該方案治療后，患者腹股溝區(qū)腫塊縮小，達(dá)到CR。2019年12月患者出現(xiàn)全身新發(fā)皮疹、四肢為著、瘙癢明顯。

圖5治療后腫塊縮小

圖6PETCT顯示病灶代謝明顯降低

T細(xì)胞腫瘤需要做異基因移植，我們給患者選擇了同胞單倍體異基因造血干細(xì)胞移植。預(yù)處理方案TBI共10個Gy分5次照射，環(huán)磷酰胺50mg/Kg×2d， ATG2.5mg/Kg×5d。

GVHD預(yù)防方案使用他克莫司作為一線預(yù)防，加短程MTX。10天后，供者細(xì)胞植入。

通過這個病例，我們認(rèn)為復(fù)發(fā)/難治的T細(xì)胞淋巴瘤行自體移植沒有優(yōu)勢，最終還是要靠異基因移植利用GVL來達(dá)到長期緩解、治愈。我們的治療方案特點(diǎn)在于預(yù)處理方案包含了TBI，加入ATG，既可以預(yù)防GVHD，又能提高抗T細(xì)胞腫瘤作用。

HSCT治療T細(xì)胞腫瘤現(xiàn)狀

T細(xì)胞腫瘤主要包括T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病(T-LBL)和外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）。T-LBL在WHO病理分型中屬于高侵襲性淋巴瘤，預(yù)后很差，5年的OS為32%，EFS僅22%。一旦復(fù)發(fā)，無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。PTCL化療后原發(fā)耐藥接近30%，3年無進(jìn)展生存（PFS）僅為32%，一旦復(fù)發(fā)，生存期僅5.5月。兩者只能通過異基因造血干細(xì)胞移植才有可能治愈。

異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)能改善復(fù)發(fā)難治患者的預(yù)后，但移植后的總生存期（OS）每個中心報告均不相同，在30%-40%左右。無論對于T-LBL，還是復(fù)發(fā)難治的PTCL，目前所有的文獻(xiàn)報告均以回顧性，單中心的研究為主，發(fā)病率不高且樣本量小，難以得出比較明確結(jié)果。我們現(xiàn)在研究的重點(diǎn)是含多克隆抗T細(xì)胞抗體（ATG）預(yù)處理方案是否能提高異基因造血干細(xì)胞移植治療惡性T淋巴系統(tǒng)腫瘤的效果，降低復(fù)發(fā)率。

ATG的適應(yīng)癥是作為器官移植排斥的預(yù)防與治療，我們主要用作再生障礙性貧血的治療以及GVHD的預(yù)防和治療。ATG耗竭T細(xì)胞的機(jī)制在于血液和外周淋巴組織中的劑量依賴性T細(xì)胞耗竭，包括補(bǔ)體依賴性裂解、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）以及Fas/FasL細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用。

ATG對正常淋巴細(xì)胞有清除作用，那么其對T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞有沒有抗白血病作用？這是我們最早關(guān)注的問題。2009年德國發(fā)表了一項研究，研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞加ATG后有促凋亡的作用，而且對髓系也有促凋亡作用，其在體外可以直接誘導(dǎo)細(xì)胞系的凋亡。2012年我們開展的一項研究也證明了多克隆抗體能夠誘導(dǎo)人類白血病細(xì)胞的凋亡和細(xì)胞毒性，并呈時間依賴性以及濃度依賴性。不同的細(xì)胞系，包括骨髓瘤細(xì)胞系，都可誘導(dǎo)凋亡。此外，我們還開展了進(jìn)一步的工作，發(fā)現(xiàn)增加補(bǔ)體可以提高ATG誘導(dǎo)凋亡的作用。

隨后我們開展了一項單中心臨床研究，評估了臨床中使用異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)處理方案加入ATG治療高侵襲性T細(xì)胞腫瘤患者的療效，研究結(jié)果發(fā)表在Blood Cancer Journal。研究共納入23例病例，55歲，最小7歲。T急淋5例，T細(xì)胞淋巴瘤18瘤，T淋母為主，其他為外周T。預(yù)處理方案為TBI10個Gy分5次照射，環(huán)磷酰胺2次，加VP16，加ATG。研究結(jié)果顯示，6例移植前CR患者，移植后均為CR，全部存活(最長的9年，最短的2年），所以移植前獲得CR的患者應(yīng)用我們的方案做異基因移植結(jié)局良好。3例移植前PR患者，雖然移植后獲得CR，但仍有2例復(fù)發(fā)。14例移植前沒有緩解（NR）或者進(jìn)展的（PD）的患者中，移植后13例移植后達(dá)到CR，1例PR，隨訪中3例復(fù)發(fā)，2例發(fā)生嚴(yán)重GVHD。總反應(yīng)率是95.7%（22/23），2年OS為69.6%，總復(fù)發(fā)率是21%（5/22），明顯下降。

我們檢索了異基因干細(xì)胞移植治療T細(xì)胞淋巴瘤的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行比較，檢索到一項發(fā)表于Ann Oncol的樣本研究，共納入52例患者。移植時疾病狀態(tài)為：23例患者為CR，16例PR，5例復(fù)發(fā)，8例誘導(dǎo)失敗。我們研究中大部分患者為進(jìn)展或者沒有緩解（14例）。我們研究的患者以T淋母為主，惡性程度更高，治療難度比較大。

從研究結(jié)果來看，該文獻(xiàn)中親緣全相合46%，GVHD發(fā)生率少一些（21%），我們研究中親緣全相合21.7%，將近40%發(fā)生II-IV的GVHD。文獻(xiàn)研究中預(yù)處理方案60%采用清髓方案，我們研究均采用清髓方案。上述文獻(xiàn)研究的2年OS為41%，2年復(fù)發(fā)率為43%；我們研究的2年OS為69.6%，2年復(fù)發(fā)率為21.7%，復(fù)發(fā)率明顯降低。我們該項單中心初步研究加入了ATG以后，相較于該文獻(xiàn)主要的獲益在于降低了復(fù)發(fā)率。

結(jié)語

總的來看，我們的單中心研究結(jié)果表明，預(yù)處理方案中加用ATG可能會提高T淋巴細(xì)胞腫瘤患者移植的療效，降低復(fù)發(fā)率。在異基因干細(xì)胞回輸之前使用ATG，可以清除供者的淋巴細(xì)胞，減少急慢性GVHD的發(fā)生。但是，預(yù)處理方案中加入ATG是否能夠降低復(fù)發(fā)率、提高無病生存率（DFS），未來還需要隨機(jī)對照試驗（RCT）來證明。

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專家介紹

王椿教授 

高博醫(yī)學(xué)（血液學(xué)）上海研究中心醫(yī)療院長

主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師

擁有30多年血液內(nèi)科臨床及實(shí)驗研究經(jīng)驗。原上海市人民醫(yī)院血液科主任，曾多次在《Blood》和《ExperimentalHematology》上發(fā)表論文，并在血液疾病領(lǐng)域創(chuàng)造了多個成功治療先例。

主攻方向：造血干細(xì)胞移植和血液科感染的防治。擅長：復(fù)發(fā)難治性白血病、成人特別是老年人移植、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、重型再障等惡性疾病的診治。

上海醫(yī)學(xué)會第九屆血液分會主任委員

上海醫(yī)學(xué)會感染與化療專業(yè)委員會副主任委員

上海醫(yī)師協(xié)會血液專科分會副會長

中華醫(yī)學(xué)會第八屆血液學(xué)分會委員兼秘書長

感染學(xué)組副組長

中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會常務(wù)委員

中國醫(yī)師協(xié)會血液學(xué)專科分會委員